Дәрілік заттарды ашу және молекулалық модельдеу кезінде AlphaFold2 болжаған аденозиндік рецепторлар құрылымдарының әлеуеті

Аңдатпа

Аденозиндік рецепторлар (АР) әртүрлі тіндерде кең таралған экспрессиясына және олардың бірегей, тінге тән рөлдеріне байланысты дәрілік заттарды табуда құнды мақсат ретінде назар аударды. Бұл рецепторлар көптеген физиологиялық процестерді реттейді және AР-ға таңдамалы түрде бағытталған препараттар үлкен емдік әлеуетке ие. Бірнеше AР құрылымдары эксперименталды түрде шешілген және ақуыз деректер банкі (Protein Data Bank, PDB) сияқты құрылымдық дерекқорларда қол жетімді болса да, кейбір рецепторлардың пішіндері құрылымдық түрде анықталмаған күйде қалады. Бұл олқылық рецепторлар-лигандтардың өзара әрекеттесуін зерттеу және ықтимал емдік әсерлерді дәл болжау үшін қажет кешенді молекулалық модельдеуді шектейді. Аденозиндік рецепторларға бағытталған емдік уәдені мойындай отырып, біз дәрілік дизайнда AlphaFold2-болжамды құрылымдарды қолданудың орындылығын зерттедік. Атап айтқанда, біз AlphaFold2 болжаған белсенді A_2B AР құрылымын зерттедік және оны эксперименталды түрде анықталған PDB аналогымен салыстырдық. Біздің талдауымыз TM-балы 0,96 және орташа квадраттық ауытқуы (RMSD) 1,48 Å болатын ұқсастықтың жоғары дәрежесін анықтады, бұл AlphaFold2 модельдерінің молекулалық қондыру және дәрілік заттарды табу қолданбалары үшін өміршеңдігін атап өтті. Сонымен қатар, біз A_2B және A₃ рецепторларының белсенді және белсенді емес формаларына және олардың G-белоктарымен байланыстарына салыстырмалы талдау жасадық. Бұл бағалау рецепторлардың функционалдығы мен құрылымдық динамикасына қосымша түсінік беріп, олардың құрылым-белсенділік қатынастары туралы түсінігімізді жақсартады. Біздің нәтижелеріміз AlphaFold2-ті құрылымдық биологиядағы құнды құрал ретінде, әсіресе эксперименттік құрылымдар қол жетімсіз AР-ға бағытталған дәрілерді табу үшін қолдайды. Бұл тәсіл in silico модельдеу мүмкіндіктерін кеңейтуге уәде береді, селективті және тиімді терапияны дамытуға көмектеседі.