Потенциал структур аденозиновых рецепторов, предсказанных AlphaFold2, в разработке лекарств и молекулярном моделировании

Аннотация

Аденозиновые рецепторы (АР) привлекли внимание как ценные цели при разработке лекарств из-за их широкой экспрессии в различных тканях и их уникальных, тканеспецифичных ролей. Эти рецепторы регулируют многочисленные физиологические процессы, и препараты, которые избирательно воздействуют на АР, обладают большим терапевтическим потенциалом. Хотя несколько структур АР были экспериментально разрешены и доступны в структурных базах данных, таких как Protein Data Bank (PDB), некоторые формы рецепторов остаются структурно неопределенными. Этот пробел ограничивает всестороннее молекулярное моделирование, необходимое для изучения взаимодействий рецепторов и лигандов и точного прогнозирования потенциальных терапевтических эффектов. Осознавая терапевтические перспективы нацеливания на аденозиновые рецепторы, мы исследовали возможность использования структур, предсказанных AlphaFold2, при разработке лекарств. В частности, мы изучили структуру активного A_2B АР, предсказанную AlphaFold2, и сравнили ее с ее экспериментально определенным аналогом из PDB. Наш анализ выявил высокую степень сходства с оценкой TM 0,96 и среднеквадратическим отклонением (RMSD) 1,48 Å, что подчеркивает жизнеспособность моделей AlphaFold2 для молекулярной стыковки и приложений по поиску лекарств. Кроме того, мы провели сравнительный анализ активных и неактивных форм рецепторов A_2B и A₃ и их связей с G-белками. Эта оценка дала дальнейшее представление о функциональности рецепторов и структурной динамике, расширив наше понимание их структурно-активностных взаимосвязей. Наши результаты подтверждают, что AlphaFold2 является ценным инструментом в структурной биологии, особенно для поиска лекарств, нацеленных на AR, где экспериментальные структуры недоступны. Этот подход обещает расширить возможности моделирования in silico, помогая в разработке селективных и эффективных терапевтических средств.